כמיליונים רבים בדורו, סבל גם הרבי מהשואה באופן אישי. אחיו הצעיר, דובער, נורה למוות וגופתו הושלכה לקבר-אחים במהלך הטבח ההמוני שערכו הנאצים ביהודי דנייפרופטרובסק, זמן קצר לאחר שכבשו את העיר. קרובי משפחה יקרים נוספים, ביניהם סבתו של הרבי, נהרגו אף הם. אשתו של הרבי איבדה בשואה את אחותה הצעירה שיינא, שהובלה לכבשנים בטרבלינקה יחד עם בעלה.

בשיחותיו ובכתביו הרבים בנושא זה, דחה הרבי כל הסבר תיאולוגי לשואה. הוא הסביר כי לא ניתן למצוא הסבר להירצחם תוך סבל מזעזע ועינויים נוראים של מיליוני אנשים, נשים וטף חפים מכל פשע וכל שאנו יכולים הוא רק להודות, שיש במציאות אירועים שמעבר להשגתנו. הרבי נהג להוסיף ולצטט בהקשר זה את דבריו של חמיו – הרבי הקודם רבי יוסף-יצחק: אין זה מתפקידנו להצדיק את הנהגתו של ה'. הקדוש-ברוך-הוא ורק הוא יכול 'להסביר' כיצד איפשר לזוועה כזו להתרחש. ההסבר שנוכל לקבל, נוגע אך ורק בחיסולה של הזוועה: האמונה בגאולה האמיתית והשלימה, היא-היא שתמחה את הרוע מעל פניו של כדור-הארץ ותביא את האור ושלימות המידות לעולם כולו.

לאלה שטענו כי השואה 'מוכיחה' שאין מנהיג לעולם, הרבי היה משיב: בדיוק להיפך. אם ניתן ללמוד משהו מן השואה, הרי זו העובדה שלא ניתן כלל להסתמך על מוסריות המבוססת על שכל אנושי בלבד. האם לא היו אלה דווקא אותם אנשים שייצגו את המתקדמת בתרבויות העולם מבחינה מדעית, אמנותית ופילוסופית, שחוללו את הזוועה הנתעבת והאכזרית ביותר בהיסטוריה האנושית? – השואה הוכיחה, אם כן, שהמוסר יכול להתקיים רק באם הוא מבוסס על כוח אלוקי עליון.

לאלה ששאלו את הרבי היכן היה ה' בזמן השואה, הרבי היה עונה כי עצם העובדה שאנו שואלים את עצמנו את השאלה הזו, מהווה את ההוכחה הניצחת לכך שאנו אכן מאמינים בה' ובמשפט "אין רע יורד מלמעלה". אם לא היינו מאמינים, אמר הרבי, מדוע אנו מתמרמרים ועל מי אנו כועסים – האם על שרשרת אירועים מקרית?… על צירוף אקראי של קווארקים שיצר את עולמנו?… דווקא משום שאנו מאמינים בה' ודווקא משום שאנו משוכנעים שבעולמנו קיימים 'טוב' ו'רע' ומאמינים עמוקות גם בכך שה'טוב' 'ינצח' בסופו של דבר את ה'רע' – רק מתוך אמונה זו אנו מסוגלים לצעוק כפי שצעק בשעתו משה רבנו – "עד מתי הרעותה לעם הזה".

עם כל אלה, היחס החשוב ביותר לשואה בעיני הרבי, לא היה בהבנתה או באי הבנתה ואפילו בהנצחת זכר הנספים, אלא בתגובתנו לשואה – כיצד עלינו לנהוג בעקבותיה: אם נאפשר לכאב ולייאוש לרפות את ידינו מהמשימה החשובה העומדת לפנינו – גידולו של דור חדש שיחוש קשר עמוק ומשוחרר אל יהדותו – אזי 'הפתרון הסופי' שהגה היטלר אכן יתגשם, רחמנא ליצלן. אם נבנה את קיומנו מחדש ונגדל דור גאה ובטוח בתורתו וביהדותו – ננצח במערכה.

והרבי אכן ניגש לעשייה רחבת היקף שנבעה מהבנה זו. לאחר שמונה ע"י חמיו לראש הזרוע החינוכית והחברתית של חב"ד, פתח לאלתר בשורת תכניות שהכריזו על תחייתו המחודשת של העם היהודי בתקופה שלאחר השואה.